Format a la pedrera de l’Osasuna, va arribar al Barça procedent de l’Athletic Club. Era una davanter ràpid i molt tècnic, que va tenir poques oportunitats en les tres temporades que va ser al club, ja que compartia davantera amb jugadors com Ronaldinho, Eto’o i Giuly. El 2008 va tornar a l’Osasuna, on s’acabaria retirant.

Santi Ezquerro va debutar a Primera Divisió amb l’Atlètic de Madrid la temporada 1996-1997, al mític estadi de Las Gaunas. Aquell 21 de setembre del 1996 els matalassers van derrotar a domicili el Logroñés per 0 a 3. Al cap de dues temporades, va fitxar pel Mallorca, l’any en què l’equip balear va pujar a Primera (1997-1998). Després, ja s’incorporaria a les files de l’Ahtletic Club, equip on va passar-hi set anys. A l’estiu del 2005 va incorporar-se al Barça. Ezquerro no trigaria en debutar com a blaugrana. Va ser en la segona jornada contra el seu ex equip, el Mallorca, al Camp Nou. El davanter de Calahorra va entrar al minut 81 substituint Gio Van Bronckhorst. El resultat va ser de 2 a 0.  Durant el seu primer curs a Barcelona acabaria disputant 19 partits oficials i aixecant tres títols: la Lliga, la Champions de París i la Supercopa d’Espanya. Al Barça encara hi jugaria dues temporades més amb Frank Rijkaard a la banqueta. Finalment, el 2008 va tornar al club que el va veure néixer com a jugador professional, l’Osasuna de Pamplona.

Palmarès:

1 Lliga (2005-2006)
1 Champions League (2005-2006)
2 Supercopes d’Espanya (2005-2006 i 2006-2007)